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          客觀日本

          NCNP闡明過量谷氨酸是導致神經精神疾病的原因,適當去除可促進突觸和神經發育

          2024年02月26日 生物醫藥

          日本國立精神與神經醫療研究中心(NCNP)神經研究所病態生化研究部的星野干雄部長、出羽健一博士(現理化學研究所腦神經科學研究中心)和東北大學研究生院藥學研究科的有村奈利子副教授等的研究團隊通過研究闡明,與唐氏綜合癥相關基因產物DSCAM通過去除突觸內過量的谷氨酸后,能參與健全的突觸功能、神經發育和小腦運動學習。星野部長表示:“本次,通過給失去DSCAM的小鼠給與利魯唑(ALS治療藥物),小腦的學習功能得到改善。今后有望通過控制谷氨酸轉運體促進神經精神疾病的治療”。相關成果已刊登在《Nature Communications》上。

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          本次研究的示意圖(使用BioRender制作,出自NCNP新聞稿)

          在腦神經回路的突觸傳遞中,信息是通過神經遞質谷氨酸釋放到突觸間隙來傳遞的,除了傳遞所需的谷氨酸外,多余的谷氨酸會被周圍的細胞迅速回收。然而,如果谷氨酸未被回收而殘留下來,則會損傷突觸功能,導致癲癇、精神疾病和發育障礙。

          回收谷氨酸的谷氨酸轉運體如何在突觸中積聚并有效回收過量的谷氨酸,其分子機制尚未闡明。

          研究團隊發現DSCAM在小腦神經元中表達,尤其集中在浦肯野細胞形成的突觸中。之后,還發現在DSCAM基因敲除小鼠中,浦肯野細胞上形成的突觸(平行纖維突觸)的谷氨酸回收受到阻礙。研究已知存在于伯格曼膠質細胞(星形膠質細胞的一種)細胞膜上的谷氨酸轉運體——GLAST分子在突觸處回收過量的谷氨酸中發揮作用。并發現敲除小鼠中GLAST在突觸的積聚受到阻礙。

          詳細分析結果顯示,浦肯野細胞膜上的DSCAM蛋白通過其胞外區域與伯格曼膠質細胞膜上的GLAST結合,將GLAST吸引到突觸側并使其積聚。當DSCAM丟失時,因伯格曼神經膠質細胞上的GLAST無法在突觸附近積聚,從而無法有效回收過量的谷氨酸。這不僅會導致突觸的正常功能喪失,也會導致小腦突觸的發育因谷氨酸的溢出而受損,還會損傷小腦的運動學習功能。

          此外,研究團隊還發現,給予谷氨酸轉運體促進藥物利魯唑能改善小腦突觸的發育。

          今后,不僅限于小腦,研究團隊還將繼續驗證類似的功能是否也存在于大腦皮層等中,從而闡明唐氏綜合癥的精神和神經癥狀以及DSCAM基因突變引起的精神疾病的病理機制。

          原文:《科學新聞》
          翻譯:JST客觀日本編輯部

          【論文信息】
          雜志:Nature Communications
          論文:Neuronal DSCAM regulates the peri-synaptic localization of GLAST in Bergmann glia for the functional synapse formation
          DOI:10.1038/s41467-023-44579-z.